В центрі сюжету знаходиться четверо жінок, які намагаються зрозуміти причини самогубства своєї подруги. Мері Еліс Янг була звичайною мешканкою передмістя. У неї був чоловік, син та власний будинок. Ніхто й не думав, що одного дня успішна Мері вчинить самогубство. Це шокувало не тільки її сім’ю, а й увесь квартал. Смерть мешканки викликала хвилю подій та спонукала подруг до розслідування.
У кожної з героїнь є власна історія та свої секрети. Сьюзен лишається одна з дочкою, після того, як її чоловік закохується у свою секретарку. Певний час він приховує свій роман, та коли нарешті змушений зробити вибір, обирає коханку. Тимчасом Сьюзен звертає увагу на свого нового сусіда. Однак Майкл подобається не лише їй, а й місцевій агентці з продажу нерухомості.
Брі намагається продовжити життя власної сім'ї, у якій буквально все вийшло з-під контролю. У її чоловіка був роман з іншою жінкою, однак Рекс залишився з дружиною та разом з нею відвідує сеанси психотерапії. Незважаючи на це, Брі шукає кардинальних методів для зміни ситуації й одночасно намагається порозумітися з сином, який усвідомлює свою гомосексуальність.
Габріель одружена з багатим чоловіком, насолоджується його статками, проте страждає від самотності. Саме це почуття штовхає її в обійми садівника Джона, роман з яким незабаром перетворюється на небезпечну авантюру. Героїні серіалу «Відчайдушні домогосподарки» лише зовні виглядають ідеально, тоді як насправді мають не менше проблем, ніж звичайні люди. Це надає історії гостроти та реалістичності.
На фоні особистих проблем головні героїні намагаються зрозуміти, що насправді сталося з їхньої подругою Мері та хто винен у її смерті.